当前由SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的COVID-19(Coronavirus disease 2019，COVID-19)大流行，还没有有效的疫苗或药物可以对抗该病毒。治疗COVID-19患者最常见最可能的药物包括抗病毒药物(瑞德西韦、羟氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)、氯喹(Chloroquine，CQ)、阿比朵尔)和辅助药物(抗坏血酸、阿奇霉素、皮质类固醇)等[1]。
阿奇霉素(azithromycin，AZ)是Kobrehel G等[2]发现的第一个15 元环大环内酯类抗生素，突出特点是：有优越的药代动力学性质[3]，口服给药后可迅速分布到感染组织并富集于感染部位，主要用于治疗呼吸道、肠道和泌尿生殖系统的细菌感染。作为抗菌剂，安全性已得到证实。AZ对绝大多数病原菌的最低抑制浓度为2.0 mg/L(2.67μM)[4]。AZ的抗菌作用机制是与微生物50S核糖体亚基的23S rRNA结合，抑制细菌蛋白合成，阻碍50S核糖体亚基的组装。
AZ 未被批准用于治疗病毒感染，然而，一些医院已开始将AZ 与HCQ 或CQ 联合使用以治疗COVID-19。法国马赛的一项单组非随机研究表明，HCQ单独或与AZ联合使用可降低COVID-19患者的病毒载量[5]。本研究得出结论，HCQ与降低病毒载量有关，AZ对其效果进行了补充。在随后的一项研究中，80名COVID-19 患者接受了HCQ 和AZ。定量PCR 检测病毒载量迅速下降，在第5d，97.5%的患者呼吸道样本的病毒培养为阴性，这比之前病例中未治疗的患者早得多[6]。可见，AZ和HCQ在减少传播和治疗COVID-19方面具有潜在疗效。本文对其体外抗病毒活性和多种病毒感染临床研究进行综述，以支持未来对照研究的设计。
1 阿奇霉素的体外抗病毒特性
阿奇霉素已被证明在体外对寨卡和埃博拉病毒具有活性。除H1N1 流感病毒外，AZ 对抗病毒病原体50%的抑菌浓度范围为1～6μM。在感染72h的潜伏期后，AZ对抗导致COVID-19的SARS-CoV-2 病毒的体外EC50为2.12μM，在相同研究中，相同实验条件下，HCQ的体外EC50 为4.17μM。在一项单独研究中，60h 潜伏期后，体外观察到2μMHCQ与10μMAZ联用完全抑制了人肺SARS-CoV-2病毒的复制[7]。
2 抗病毒活性的潜在机制
确切机理尚不清楚，然而，已提出了多种机制来推测AZ的抗病毒特性。核内体的成熟和功能需要酸性环境，AZ是一种弱碱，在细胞内优先聚集在内体小泡和溶酶体中，可提高pH 水平，并可能阻止溶酶体的内吞作用和/或病毒遗传脱落，从而限制病毒复制[8-9]。如流感和HIV等包膜病毒的脱壳也需要酸性环境[10]，冠状病毒也是包膜病毒也可能有类似的机制。HCQ和CQ的抗病毒作用也具有类似机制[11]。
AZ的假定抗病毒作用也可能是通过宿主干扰素(IFN)途径介导的抗病毒反应的整体放大来介导的。数据表明，AZ具有诱导模式识别受体、IFNs和干扰素刺激基因的能力，从而导致病毒复制的减少。另外，AZ直接作用于支气管上皮细胞，维持其功能，减少粘液分泌，促进肺功能。
3 药理学
口服AZ 吸收迅速，血清半衰期长(68h)，分布广泛(31 L/kg)，在各种感染组织中具有良好的穿透性，包括肺组织。肺组织和支气管冲洗的终半衰期分别为133h 和74h。由于AZ 独特的药代动力学特性，加上体外针对几种病毒的靶组织浓度超过EC50，AZ 可能在呼吸道病毒感染(包括SARS-CoV-2)中发挥潜在的治疗作用。对于COVID-19感染，老年患者可能更容易发生尖端扭转型室速。在给这一人群服用AZ时应谨慎。
4 临床研究
截至2020年4月8日，在 ( /)上列出了19项使用AZ和COVID-19的研究，主要以病毒载量为终点，这些研究将进一步探讨AZ的使用。尽管这些研究存在局限性，但总的来说，它们提供了初步证据，表明在各种治疗方案中加入AZ可以影响病毒感染的进程，并有可能影响临床结果。
5 安全性
虽然未获批准，但AZ和CQ的联合用药在健康受试者和感染疟疾的患者中耐受性良好。一般而言，最常报道的AZ联合CQ治疗相关的不良反应通常是胃肠道性质的，包括腹泻、恶心、呕吐和腹痛，也有瘙痒的报告，这被认为是继发于CQ。延长心脏复极和QT间期，这可能会增加尖端扭转型室性心动过速的风险，已在大环内酯(包括AZ)的治疗中看到，CQ也会延长QT间期。由于阿奇霉素和羟氯喹的相关性可能导致潜在的心脏损害，特别是对于有心血管病史的老年人，必须采取措施来保障患者安全[12]。
6 讨论
体外证据表明，AZ 具有抗病毒特性，包括对抗SARS-CoV-2，一个可能机制是AZ的细胞内隔离导致内体和/或溶酶体pH值的增加。细胞内缺乏最佳的酸性环境可能会减弱病毒复制。这一机制与CQ和HCQ类似，可解释这两种弱碱药物如何互补抑制病毒复制。其他可能的机制，包括扩增宿主的IFN 通路介导的抗病毒反应以及AZ 可能干扰病毒进入。另外据报道，AZ 具有抗炎活性，可改善由SARS-CoV-2 感染引起的炎症过程，由于COVID-19 患者出现了细菌共感染，AZ 可能在特定病原体的治疗中发挥作用。
总之，本文为AZ联合HCQ在治疗COVID-19的研究提供了基础。对于中重度COVID-19住院患者，通常考虑HCQ和AZ联合治疗。虽然这种组合的安全性有争议，但在评估风险-利益平衡时必须极为谨慎。
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文章来源：中国临床药理学 网址: http://zglcylx.400nongye.com/lunwen/itemid-42043.shtml
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